Научный коллектив, возглавляемый сотрудником Петрозаводского государственного университета, провел эксперименты, результаты которых дали понять, почему чума, терроризировавшая Европу в Средние века, действовала избирательно и губила именно человека, а не переносчиков заболевания — грызунов. Оказалось, что клетки человека при заражении чумной палочкой умирают не классической смертью, а той, которая провоцирует воспаления и помогает инфекции удержаться в организме. Исследование проходило в рамках проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), а результаты работы были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Изучение врожденного иммунитета у млекопитающих, который защищает организм на протяжении всей жизни, в том числе и до формирования у него приобретенного иммунитета, представляет огромный интерес для ученых. Клетки-хозяева очень быстро умирают, если активировать их липополисахаридом — составная часть клеточной стенки бактерий и главное вещество, на которое реагирует наш иммунитет. Авторы нового исследования подавили активность ТАК1-киназы — фермента, активирующего быстрый воспалительный ответ клетки-хозяина на инфекцию чумным микробом. Клеточная смерть в таких условиях была очень похожа на смерть, которая возникает, когда микроб палочка псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) — близкий родственник возбудителя чумы чумной палочки (Yersinia pestis) — заражает макрофаги — клетки, переваривающие бактерии, токсины и погибшие клетки. Поэтому в одной части экспериментов авторы использовали липополисахарид и ТАК1, а в другой — палочку псевдотуберкулеза.

Во время заражения клетки палочка вводит в нее специальные белки, один из которых подавляет активность ТАК1-киназы. Поскольку ТАК1 не работает, клетка не может реагировать на липополисахарид, поэтому для ограничения распространения патогена в организме ей приходится переключаться на сигнальный путь, приводящий к гибели.

Ученые исследовали два типа клеточной смерти: апоптоз и пироптоз. Апоптоз — это стандартный процесс программируемой клеточной гибели, когда клетка распадается на несколько частей, окруженных оболочкой клетки. После эти части захватываются и «перевариваются» специализированными клетками. Пироптоз — это тоже программируемая клеточная гибель, но в данном процессе нарушается целостность оболочки клетки, так что ее содержимое оказывается в межклеточном пространстве и вызывает воспалительные процессы. Эти процессы гибели служат защитным механизмом врожденного иммунитета, поскольку предотвращают размножение и распространение вируса. В обоих видах клеточной гибели принимают участие каспазы — семейство специальных ферментов, расщепляющих белки. Существует множество разновидностей каспаз, однако, за пироптоз отвечают лишь каспазы 1 и 11.

«Мы показали, что при заражении Yersinia клетки умирают схожим с пироптозом путем, а не классическим апоптозом, который убивает клетку через сигнал, опосредованный каспазой 8. Для клеток человека этот тип смерти является наиболее характерным. Таким об-разом, неспособные умереть человеческие клетки продолжают служить резервуаром для инфекции. Эти данные помогают понять, почему в Средние века чума оказалась настолько губительна именно для человека, а грызуны, которые были переносчиками этой болезни, выживали», — рассказал Александр Полторак, руководитель проекта, кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник Петрозаводского государственного университета.

Ученые продолжают работу, исследуя механизм активации каспазы 8 в ответ на инфекцию Yersinia. Сейчас их цель — выяснить, как каспаза 8 связана с активацией пироптоза. Раньше ученые показали клеточную смерть при активации фермента и угнетении TAK1, по своим проявлениям схожую с пироптозом. Если ученым удастся понять механизм, то появится возможность подобрать соединения, с помощью которых можно управлять им и регулировать активацию каспазы 8. По мнению авторов работы, эти знания можно будет применить в терапии при лечении заболеваний, вызванных подобными бактериями.

Кроме сотрудников Петрозаводского государственного университета в работе принимали участие ученые из Университета Тафтса, Медицинского центра Тафтса, Детского научно-исследовательского госпиталя имени Святого Джуда, Йельского университета (США) и Национального института биологических наук (Китай).