Коллектив авторов Лаборатории экспериментальной нейробиологии ИТЭБ РАН в цикле работ, поддержанных РНФ, продолжает изучать влияние противовоспалительных цитокинов в регуляции активности мозга при нормальных условиях. Основу работ коллектива заложил первый заведующий Лабораторией, профессор, доктор биологических наук Олег Викторович Годухин. Ранее было показано, как противовоспалительные цитокины влияют на когнитивные (поведенческие) функции животных (Arkhipov et al., 2019), а также на структуральные изменения возбуждающих синапсов гиппокампа (Mikheeva et al., 2019).

Известно, что при воспалительных процессах в мозге противовоспалительные цитокины оказывают нейропротекторное действие, нормализуя активность нейронной сети. Так противовоспалительные цитокины такие как интерлейкин-10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) играют важную роль в регуляции нейрональной функции при патофизиологических состояниях, связанных с повышенным воспалительным ответом в мозге таких как нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, черепно-мозговые травмы различной степени тяжести) и психические расстройства (депрессия). Нейропротективные эффекты IL-10 и TGF-β1 связаны, в частности, с модуляцией ионотропных рецепторов чувствительных к возбуждающему нейромедиатору глутамату, таких как AMPA- и NMDA-рецепторы, посредством их посттрансляционных модификаций и регуляции уровней их экспрессии. Хотя существует несколько исследований, дающих исчерпывающую информацию о фармакологии и функции IL-10 и TGF-β1 в регуляции возбудимости нейронов и синаптической активности при патофизиологических условиях, мало известно о роли этих противовоспалительных цитокинов в регуляции активности нейронной сети при физиологических (нормальных) условиях. В частности, до сих пор до конца не понятно, играют ли данные противовоспалительные цитокины значительную роль в регуляции синаптической активности и пластичности в нормальных условиях.

Представленная серия работ в журналах «Mol. Sci.» и «BBRC» поставила задачу раскрыть модулирующий механизм действия протвовоспалительных цитокинов — IL-10 и TGF-β1 на регуляцию возбуждающей глутаматергической синаптической активности и ее пластичности в нормальных условиях. Синапс — это структурная единица межнейрональных взаимодействий. Он напрямую вовлечен в формирование памяти, поэтому его функциональные и структуральные изменения лежат в основе обучения. Синапс состоит из пресинаптического окончания (заполнено пузырьками, например с возбуждающим нейромедиатором глутаматом), синаптической щели (пространство между пре- и постсинаптической мембраны, куда высвобождается нейромедиатор) и постсинаптической мембраны на которой присутствуют рецепторы чувствительные к нейромедиатору (например, AMPA и NMDA рецепторы, чувствительные к глутамату). Одной из задач представленных работ было показать связано ли действие IL-10 и TGF-β1 на синаптическую активность с их воздействием на пре- или постсинаптическое окончание синапса.

Рисунок. Рабочая модель воздействия IL -10 на с...

Рисунок. Рабочая модель воздействия IL -10 на синаптическую активность. Кратковременное влияние (short-term effect) IL-10 на синаптическую активность может быть связано с его действием на вероятность высвобождения везикул (пузырьков) глутамата с пресинаптической мембраны. Долгосрочный эффект (long-term effect) IL-10 может быть связан с его действием на уровень экспрессии/степень активности AMPA- рецептора (передает быстрые возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы, чувствителен к глутамату) на постсинаптической мембране синапса (https://www.mdpi.com/1422-0067/20/13/3375/htm). Пояснение к схеме: vesicle — везикула, glutamate — глутамат, AMPA receptor — AMPA рецептор. Pre и post — пре- и постсинаптические окончание (мембраны), соответственно. Рисунок предоставлен М.Неновым

«В первой статье использовали гиппокампальную нейрональную культуру, а во второй статье были проведены эксперименты ex vivo — на срезах гиппокампа. Параметром оценки была возбуждающая глютаматергическая синаптическая активность. Наши результаты, опубликованные в Mol. Sci., впервые показывают, что IL-10 усиливает возбуждающую синаптическую активность. Эффект имеет четкую как дозо- так и временную зависимость, оказывая пресинаптическое (эффект кратковременного воздействия IL-10) так и постсинаптическое (эффект длительного воздействия IL-10) действие на возбуждающую синаптическую активность. Полученные результаты демонстрируют участие IL-10 в регуляции глутаматергической синаптической передачи сигнала и гомеостатической пластичности в нормальных условиях» — сообщил пресс-службе ИТЭБ РАН автор статьи, ведущий научный сотрудник Лаборатории экспериментальной нейробиологии, кандидат биологических наук Мирослав Ненов.

Как отмечалось выше, в первой работе (Mol. Sci.) исследована возбуждающая глутаматергическая синаптическая передача сигнала и гомеостатическая пластичность — вид синаптической пластичности связанный с долговременной перестройкой синапсов в ответ на изменение в активности нейрональной сети. Во второй статье (BBRC) описано действие интерлейкина-10 (IL -10) и трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) на другую форму синаптической пластичности — долговременную потенциацию. «Это форма Хеббовской синаптической пластичности, при которой на уровне одиночных синапсов происходит быстрый адаптивный ответ, когда мощный сигнал (активность) с пресинаптического нейрона вызывает адаптивный ответ постсинаптического нейрона» — добавил Мирослав Ненов. Был проведен сравнительный анализ представленных цитокинов по схожести механизмов действия на долговременную потенциацию в возбуждающих синапсах поля CA1 гиппокампа крыс. Оба цитокина оказывали одинаковый положительный модулирующий эффект усиливая долговременную потенциацию. Последующие эксперименты по измерению синаптической активности показали, что стимулирующий эффект IL-10 и TGF-β1 имеет пресинаптическую природу действия, в дальнейшем подтверждая и расширяя результаты, ранее опубликованные в Mol. Sci.

Полученные данные расширяют фундаментальные знания о роли противоспалительных цитокинов в регуляции синаптической активности и могут оказаться полезными при создании фармакологических препаратов направленных на улучшение когнитивной функции посредством модуляции уровня IL-10 и TGF-β1 и/или использования их синтетических аналогов. Работа поддержана грантом РНФ (16-15-10356).

Источники:

*1. Nenov M.N., Konakov M.V., Teplov I.Y., Levin S.G. Interleukin-10 Facilitates Glutamatergic Synaptic Transmission and Homeostatic Plasticity in Cultured Hippocampal Neurons. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(13), 3375. https://www.mdpi.com/1422-0067/20/13/3375/htm

*2. Nenov M.N., Malkov A.E., Konakov M.V., Levin S.G. Interleukin-10 and transforming growth factor-β1 facilitate long-term potentiation in CA1 region of hippocampus. J. Biochemical and Biophysical Research Communications, V. 518, Issue 3, 20 October 2019, Pages 486-491. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291×1931589X?via%3Dihub

*3. I.B. Mikheeva., A.E. Malkov., L.L. Pavlik., V.I. Arkhipov and S.G. Levin. Effect of TGF-beta1 on long-term synaptic plasticity and distribution of AMPA receptors in the CA1 field of the hippocampus. Neuroscience Letters, V. 704, 21 June 2019, Pages 95-99. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304394019302332?via%3Dihub

*4. V.I. Arkhipov, E.V. Pershina and S.G. Levin. The role of anti-inflammatory cytokines in memory processing in a healthy brain. Behavioural Brain Research 367 (2019) 111–116. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166432818316231

Материал подготовила:

Алсу Дюкина

Пресс-служба ИТЭБ РАН, iteb-press@yandex.ru