Итогом сотрудничества популяционных генетиков и фармакогенетиков стала первая рабочая версия фармакогенетического атласа России. Он состоит из 45 карт частот генетических вариантов, признанных важными в фармакогенетике и персонализированной медицине. Карты атласа показывают распространение этих генетических вариантов в 50 популяциях, охватывающих 137 этнических и субэтнических групп населения России и сопредельных стран. Карты выявляют три основных паттерна их пространственной изменчивости: клинальная изменчивость по оси «восток-запад», равномерное распределение и очаговая изменчивость.

Действие лекарств на разных людей не одинаково, поскольку зависит от работы большого количества генов, изучением которых занимается фармакогенетика. Она лежит в основе персонализированного подхода к лечению: разрабатываются клинические протоколы подбора препарата и его дозы в зависимости от генотипа пациента. Фармакогенетически значимых генетических вариантов (ДНК-маркеров) известно уже много. Гены, влияющие на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных веществ, объединены в группу ADME (Absorbtion, Distribution, Metabolism, Elimination), есть и другие важные группы генов — фармакодинамических мишеней, системы гемостаза.

Целью работы двух коллективов популяционных генетиков (под руководством профессора Е.В. Балановской и профессора РАН О.П. Балановского) и коллектива фармакогенетиков (под руководством член-корр. РАН Д.М. Сычева) стало первое систематическое изучение распространения значимых фармакогенетических ДНК-маркеров по всей территории России и сопредельных стран и создание первого рабочего варианта фармакогенетического атласа. Полученные результаты опубликованы в журнале «Вестник РГМУ».

Ученые провели биоинформатический анализ всего накопленного массива геномных данных о населении России и сопредельных стран и выделили 50 популяций (представляющих 137 этносов и субэтносов), для которых есть информация по каждому из 45 фармакогенетических маркеров. Основной массив составили образцы из 40 популяций «Биобанка Северной Евразии», изученные авторами по панели 4.5 млн SNP (сайтов однонуклеотидного полиморфизма); данные по другим 10 популяциям Европы и Китая взяли из литературы. Суммарная выборка составила 2197 человек.

Для каждой из 50 популяций рассчитали частоты каждого из 45 ДНК-маркеров и построили 45 карт, составивших первую рабочую версию фармакогенетического атласа Северной Евразии и сопредельных стран. Ученые отмечают, что пространственная изменчивость каждого из 45 маркеров оказалась уникальной, ни одна карта не повторяет другую. Но при этом анализ карт позволил выделить три основных паттерна изменчивости.

Первый паттерн — это градиентная, или клинальная изменчивость по оси «восток-запад», характерная в целом для всего генофонда коренного народонаселения Северной Евразии. Интересно, что этот же паттерн обнаруживается и в археологических культурах палеолитического населения региона, из этого авторы сделали вывод, что данный паттерн сформировался на самых древних этапах истории населения.

Например, распределение маркера CES1 (rs2244613-C) характеризуется максимальными частотами на востоке Северной Евразии, область средних частот находится в Западной Сибири, область низких частот охватывает Восточную Европу и еще ниже частоты в Западной Европе.

Другой более частый (27% карт) паттерн изменчивости — это равномерное распределение. При этом отсутствует четкий градиент частоты маркера в масштабе всего региона, хотя в отдельных его частях есть подъемы и спады частоты. Например, для маркера CYP2C9 (rs1057910-C) частота в разных популяциях практически одинакова, повышение частоты наблюдается только у народов Кавказа и Закавказья. Для маркера ITGB3 (rs5918-G) частота также распределена относительно равномерно, но есть и нарушения. Область более высоких частот тянется полосой от Балтийского региона до устья Енисея, второе увеличение частоты обнаруживается в Таджикистане и Южной Сибири.

Третий, наиболее частый (60% карт) в Северной Евразии паттерн — очаговая изменчивость. Она присуща маркерам, которые встречаются лишь в одной, пусть даже большой, части этого региона, а в других областях полностью отсутствуют. Например, для маркера Factor II (rs1799963-А) область встречаемости тянется полосой по южным областям — от Средиземноморья до Туркмении, охватывая народы Кавказа (за исключением ингушей и чеченцев) и достигая максимума в Закавказье. За пределами этого южного очага его ненулевая частота отмечается только в Мордовии и у сибирских татар.

Авторы подчеркивают, что созданный ими фармакогенетический атлас они считают первой рабочей версией. Он включает 45 маркеров в 21 гене, притом что общее число ДНК-маркеров, для которых доказана фармакогенетическая значимость, составляет несколько сотен. Рабочая версия атласа будет дополняться и совершенствоваться.

Данные о распространенности фармакогенетически значимых ДНК-маркеров в российских популяциях должны помочь внедрению разработанных клинических алгоритмов на территории нашей страны. «Если нет возможности провести дорогостоящее исследование генотипа пациента, можно ориентироваться на частоту ДНК-маркера в том этногеографическом регионе, из которого происходит пациент и его предки, — объясняет первый автор статьи, зав. лабораторией популяционной генетики человека МГНЦ, профессор Елена Балановская. — Поскольку частоты генов могут быть разными в разных популяциях, важно знать распределение ДНК-маркеров в таких многонациональных странах, как Россия. К сожалению, большинство фармакогенетических исследований проводится в странах Европы, и есть большие сомнения в том, что их можно экстраполировать на народы России, чье генетическое разнообразие значительно превышает генетические различия внутри других стран».

Таким образом, создание фармакогенетического атласа России — это важный шаг в направлении персонализированной медицины.

Источник:

Балановская Е. В., Петрушенко В. С., Кошель С. М. , Почешхова Э. А., Черневский Д. К., Мирзаев К. Б., Абдуллаев Ш. П., Балановский О.П. Картографический атлас распространения 45 фармакогенетических маркеров в народонаселении России и сопредельных стран // Вестник РГМУ, 2020 DOI: 10.24075/vrgmu.2020.080 https://vestnik.rsmu.press/archive/2020/6/12/abstract?lang=ru

Дополнительная информация:

Балановский Олег Павлович, д.б.н., профессор РАН, зав. лабораторией геномной географии Института общей генетики РАН, balanovsky@inbox.ru

Балановская Елена Владимировна, д.б.н., профессор, зав. лабораторией популяционной генетики человека Медико-генетического научного центра, balanovska@mail.ru

Мирзаев Карин Бадавиевич, к.м.н., руководитель отдела персонализированной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России karin05doc@yandex.ru