Российские ученые из ФИЦ Биотехнологии РАН вместе с коллегами из Франции изучили, как взаимодействует с человеческими белками один из белков разных подтипов папилломавирусов, способствующий развитию рака. Биофизикам удалось выявить фундаментальную закономерность работы этих человеческих белков и установить структуру их комплекса с наиболее важным фрагментом онкобелка вируса папилломы. Это позволило ученым найти способ разрушить получающийся комплекс белков, что дает надежду в разработке подхода к лечению папилломавирусных инфекций. Статья об этих открытиях опубликована в журнале Nature Communications.

Статья в журнале Nature Communications

Многие не считают рак инфекционной болезнью, и обычно это действительно так. Однако существуют вирусы, способные вызывать онкологические заболевания. Например, по данным Всемирной организации здравоохранения, два подтипа вируса папилломы человека (ВПЧ) ответственны за 70% случаев рака шейки матки и предшествующих ему состояний. Кроме того, ВПЧ значительно повышает риск развития многих других видов рака. Во время развития инфекции один из белков вируса, E6, связывается с человеческими белками семейства 14-3-3 внутри зараженной клетки. Последние встречаются у всех эукариот (организмов с ядром в клетках) и способны связываться с сотнями других важных «игроков» во внутриклеточных процессах. Так они влияют на деление клетки, активность различных генов, обмен веществ, клеточную гибель и внутриклеточную сигнализацию. Нарушения работы белков 14-3-3 могут ослаблять защиту клеток от вирусов и рака, что вдвойне важно в случае ВПЧ.

«Белки 14-3-3 обнаружены в большинстве тканей человека. У этих белков существует семь разновидностей (так называемых изоформ). Интересно, что изоформы 14-3-3 имеют крайне сходную структуру и свойства. Ученые много лет пытаются понять, зачем в организме необходимо несколько таких похожих белков. Знания о взаимодействии онкобелка E6 с этими изоформами можно использовать для разработки противовирусной терапии», — комментирует координатор исследования, руководитель группы «Белок-белковые взаимодействия» ФИЦ Биотехнологии РАН, д.б.н. Николай Случанко.

В своей работе биологи ФИЦ Биотехнологии РАН с коллегами из Университета Страсбурга изучили комплекс, который образуют различные изоформы 14-3-3 с белком E6, с помощью рентгеновской кристаллографии. На основе этих данных была построена точная модель пространственной структуры комплекса 14-3-3 с фрагментом онкобелков E6, который отвечает за их главные функции. На примере природного соединения под названием фузикокцин ученые экспериментально показали, что можно нарушить или, наоборот, усилить эту связь с помощью малых терапевтических молекул. Это доказывает принципиальную возможность создания лекарств против вируса папилломы человека, разными подтипами которого заражены до 90% популяции.

Выяснилось, что в зависимости от изоформы белка 14-3-3 прочность комплекса с исследованными в работе онкобелками E6 сильно различается. Ученые выявили в этом закономерность и выстроили изоформы 14-3-3 в ряд по убыванию прочности взаимодействия. Более того, такая закономерность наблюдалась не только при связывании различных вариантов Е6, но и при связывании множества других белков-партнеров 14-3-3. Биофизики провели анализ научной литературы и нашли многочисленные подтверждения своим предположениям в данных современных протеомных исследований.

«Таким образом, мы обнаружили глобальную закономерность при взаимодействии семи изоформ 14-3-3 человека с белками-партнерами и их фрагментами. Это фундаментальное открытие позволяет предположить, что разнообразие изоформ белков 14-3-3 специфично для каждой клетки и связано с особенностями ее работы. Скорее всего, оно корректируется при адаптации клетки к меняющимся условиям окружающей среды или стадии жизненного цикла», — подводит итоги исследования Николай Случанко.

Статья "Hierarchized phosphotarget binding by the seven human 14-3-3 isoforms"