Исследователи из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН и Института биофизики РАН провели экспериментальные исследования механизмов регуляции кальций-зависимых сигнальных систем клеток жировой ткани в норме и при развитии диабета 2 типа и предложили модель регуляции этих систем с участием группы гормонов, позволяющую объяснить возникновение общей (а не только инсулиновой) сигнальной резистентности при патогенезе диабета 2 типа. В качестве маркера функциональной активности/дисфункции адипоцитов использована ритмическая активность клеток жировой ткани, обеспечиваемая наличием положительных обратных связей в исследуемых сигнальных системах в норме. Результаты работы опубликованы в журнале: International Journal of Molecular Sciences.

Диабет 2 типа (Д2Т)– пандемия XXI века. Число пациентов с Д2Т в период с 1980 г. по 2015 г. увеличилось в 4 раза и в настоящее время превышает 430–450 млн. человек, а к 2040 г. может превысить 650 млн. человек. В финальной стадии болезни, при дисфункции поджелудочной железы, Д2Т, как и диабет 1 типа, становится инсулин-зависимым. Распространенность составляет от 8% до 13% от общего населения. В США более 30 млн. пациентов в возрасте старше 18 лет болеют Д2Т (12%). В Китае–более 120 млн. В Индии–более 100 млн. В РФ в 2017 году зарегистрировано 4.14 млн. пациентов с Д2Т. По независимым оценкам (ВОЗ) число пациентов с Д2Т в РФ составляет от 10 до 20 млн. человек. В начале века большую часть пациентов составляли взрослые в возрасте старше 40–50 лет. Однако в последнее десятилетие Д2Т регистрируется у детей старше 10 лет. В Индии 25% пациентов с диабетом составляет молодежь в возрасте до 25 лет.

Определяющим фактором развития диабета является ожирение. Более 90% пациентов с Д2Т имеют избыточный вес и ожирение. Генетическая предрасположенность, высококалорийное питание и малоподвижный образ жизни рассматриваются в качестве ключевых факторов возникновения ожирения и последующего развития диабета. По данным ВОЗ избыточный вес и ожирение имеют от 30 до 50% взрослых людей и 10–20% детей и подростков в мире. Ожирение может приводить к развитию ряда метаболических заболеваний, включая Д2Т, неалкогольные жировые болезни печени и поджелудочной железы, сердечно-сосудистые заболевания, дегенеративные изменения скелетных мышц, дисфункцию жировой ткани, дисбиоз (изменение состава кишечной микрофлоры) и нарушение пищеварения в ЖКТ и др. Отсутствие эффективной профилактики и лечения ожирения и Д2Т приводит к бесплодию и ранней инвалидности.

Инсулиновая резистентность (уменьшение чувствительности инсулин-зависимых органов и тканей к инсулину), приводящая к увеличению глюкозы в крови, рассматривается в качестве ведущего признака Д2Т. Ключевыми токсинами при патогенезе Д2Т являются глюкоза и жирные кислоты.

Жировая ткань играет важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы и жирных кислот в крови. Клетки жировой ткани (адипоциты) способны при действии инсулина, извлекать из кровотока глюкозу и жирные кислоты, запасая их в виде нейтральных липидов, или, наоборот, при действии других гормонов, превращать запасенные липиды в жирные кислоты (при голодании и физической нагрузке). Кроме того, жировые клетки сами синтезируют несколько типов гормонов, участвующих в регуляции различных физиологических процессов в организме (включая метаболизм глюкозы, аппетит, воспалительные ответы, ангиогенез, артериальное давление, репродуктивную функцию и др.). При ожирении наблюдается нарушение синтеза ряда гормонов и увеличение продукции провоспалительных цитокинов, а также подавление утилизации глюкозы и липидов, что способствует развитию гипергликемии, гиперлипидэмии, инсулиновой резистентности и хронического воспаления. При дисфункции жировой ткани токсичные липиды накапливаются в печени, мышцах и поджелудочной железе, в области сердца и др. Таким образом, дисфункция жировой ткани является важным фактором патогенеза Д2Т и сопряженных метаболических болезней.

По мнению авторов статьи, ритмическая активность клеток разных типов может быть маркером фунционального состояния соответствующих органов и тканей. Ритмические процессы, которые наблюдаются в изолированных клетках самых разных типов при действии различных гормонов, также проявляются в условиях in vivo как: эндогенные колебания тонуса сосудов; моторика ЖКТ; межклеточные кальциевые волны, интегрирующие ритмический выброс глюкозы печенью; периодический реципрокный выброс инсулина, глюкагона и соматостатина поджелудочной железой и др. Однако, механизмы, лежащие в основе таких процессов, остаются мало изученными, несмотря на их чрезвычайную важность. Очевидно, что утрата такой ритмической активности может быть связана с дисфункцией соответствующих органов и тканей. В течение многих лет в качестве базового рассматривается механизм генерации внутриклеточных колебаний (регистрируемых обычно как кальциевые колебания и волны), основанный на функционировании положительной обратной связи в Са2+сигнальной системе с участием Са2+, фосфолипазы С (PLC) и IP3-рецептора (PLC-генератор). Декларируемая важность биодоступности оксида азота NO и NO-синтазной (NOS) Са2+сигнальной системы в патогенезе диабета не подкреплена соответствующими исследованиями.

На фото: авторы статьи Владимир Дынник, Мария Т...

На фото: авторы статьи Владимир Дынник, Мария Туровская и Егор Туровский. Фото пресс-службы ИТЭБ РАН

Группа Пущинских ученых много лет занимается изучением молекулярных механизмов регуляции/дисрегуляции Са2±зависимых сигнальных систем адитпоцитов жировой ткани и др. типов клеток в норме и при развитии ожирения и Д2Т. Исследования, проведенные с использованием флюоресцентной микроскопии, ПЦР- анализа, иммуноцитохимии, ингибиторного анализа и др. показали, что клетки жировой ткани и препараты сосудов здоровых животных обладают ритмической активностью, возникающей при действии различных гормонов. Было установлено, что эта ритмическая активность утрачивается при Д2Т, сочетаясь с развитием общей гормональной резистентности к Ацетилхолину и Норадреналину и группе пептидных гормонов в адипоцитах, а также к Ацетилхолину и Норадреналину в препаратах аорты крыс. Было обнаружено, что в адипоцитах, наряду с PLC-генератором, может функционировать Са2+, NO, cGMP-зависимая система, организованная как много петлевой грубый генератор (NOS- генератор). Оказалось, что Ацетилхолин вызывает Са2+колебания, включая NOS- генератор, тогда как Норадреналин активирует PLC-генератор. Пептидные гормоны инсулин, соматостатин, холецистокинин, ангиотензин II и др. индуцируют колебания, активируя, в зависимости от условий, одну из этих систем.

Работу прокомментировал автор статьи, кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник Лаборатории энергетики биологических систем ИТЭБ РАН Владимир Дынник: «Построена полная кинетическая модель системы, учитывающая выявленные и известные обратные связи и интегральное действие G-белков и ТК, активируемых различными гормонами. Подавление экспрессии ключевых генов и белков при патогенезе Д2Т нарушает функционирование петель положительной обратной связи в обеих Са2+сигнальных системах, приводя к утрате ритмической активности и развитию общей сигнальной резистентности.

Таким образом, помимо известного снижения сродства рецепторов к гормонам, дисрегуляция (непропорциональное изменение активностей ключевых белков) Ca2+ -зависимых сигнальных систем также может вносить существенный вклад в механизмы развития общей сигнальной резистентности, проявляющейся как нарушение трансляции входных сигналов от G-белок и TK-зависимых рецепторов к соответствующим клеточным мишеням. Очевидно, что при таких условиях использование инсулинотерапии недостаточно для устранения дисфункции жировой ткани и др. органов и тканей.

Градуальная дисфункция различных органов и тканей, наблюдающаяся при патогенезе Д2Т, может быть обусловлена сходными (универсальными) молекулярными механизмами дисрегуляции ряда метаболических и сигнальных систем клеток разных типов».

Источник: Egor A. Turovsky, Maria V. Turovskaya and Vladimir V. Dynnik. Deregulation of Ca2±Signaling Systems in White Adipocytes, Manifested as the Loss of Rhythmic Activity, Underlies the Development of Multiple Hormonal Resistance at Obesity and Type 2 Diabetes. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(10), 5109; https://doi.org/10.3390/ijms22105109

Материал подготовила: Алсу Дюкина

Пресс-служба ИТЭБ РАН, iteb-press@yandex.ru