Печеночная энцефалопатия — нервно-психическое расстройство, развивающееся у больных с выраженной дисфункцией печени. Клинические симптомы патологии варьируют от минимальных изменений когнитивных функций до деменции и комы, которая часто заканчивается смертью. Хотя медицинский термин «печеночная энцефалопатия» используется уже более века и отражает взаимосвязь между поражением печени и патологией головного мозга, патогенетические механизмы дисфункции мозга при гепатоэнцефалопатии до конца не известны. Согласно общепринятой гипотезе, важным причинным фактором печеночной энцефалопатии является гипераммониемия –повышенный уровень аммиака в крови, который возникает вследствие нарушения функции печени из-за повреждения гепатоцитов или после портокавального шунтирования, позволяющего аммиаку беспрепятственно поступать из крови в головной мозг, где он и нарушает его функцию.

Механизмы токсического действия аммиака в настоящее время окончательно не выяснены. В основном, считается, что глутамат, как основной нейромедиатор, играет ключевую роль в запуске каскада патологических реакций, начинающихся за счет гиперактивации глутаматных НМДА-рецепторов и приводящих в конечном итоге к патологии головного мозга, которая инициируется окислительным стрессом. Однако недавнее открытие функциональных НМДА-рецепторов в различных периферических тканях позволило предположить, что полиорганное повреждение может быть неотъемлемой частью гепатоэнцефалопатии, а токсические эффекты аммиака, опосредованные НМДА-рецепторами, могут быть более комплексными, чем это считалось ранее.

Для определения вклада этих рецепторов в индуцированный аммиаком окислительный стресс в периферических тканях группа ученых Лаборатории клеточной инженерии Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН изучила показатели окислительного стресса, а именно скорость образования супероксид-радикала и перекиси водорода, а также активность основных антиокислительных ферментов в митохондриях различных тканей. Участие НМДА-рецепторов в развитии окислительного стресса выявлялось ингибиторным анализом с применением МК-801, неконкурентного антагониста этих рецепторов. Полученные данные были опубликованы в февральском выпуске Journal of Clinical Medicine.

графический абстракт работы, рисунок предоставл...

графический абстракт работы, рисунок предоставлен авторами статьи: https://doi.org/10.3390/jcm11030827

Было обнаружено, что у крыс с экспериментально вызванной гипераммониемией увеличение концентрации аммиака в эритроцитах и митохондриях, выделенных из печени и поджелудочной железы, вызывает тканеспецифический окислительный стресс, который выражается по усиленному образованию супероксидного радикала, а также по снижению активности антиокислительных ферментов, участвующих в их детоксикации (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и др.). Окислительный стресс полностью (или частично в эритроцитах) предотвращался МК-801, что свидетельствовало о том, что НМДА-рецепторы вовлекаются в развитие этой патологии.

В сердце, напротив, наряду с увеличением скорости образования супероксидного радикала, происходило повышение активности всех изучаемых ферментов-антиоксидантов, что свидетельствовало о том, что сердце является адаптивным органом, и повышение активности ферментов в митохондриях сердца может быть связано с компенсаторным адаптивным ответом на прооксидантный эффект аммиака.

Особо следует подчеркнуть наибольшую восприимчивость эритроцитов к токсическому действию аммиака, что может приводить к более тяжелым системным осложнениям, а именно к нарушению доставки кислорода к тканям и к развитию гипоксии.

«Мы полагаем, что тщательное изучение связанных с аммоний-индуцированным повреждением метаболических/энергетических процессов в эритроцитах, регулирующих сродство гемоглобина к кислороду, несомненно, поможет выявить дополнительные факторы риска неблагоприятного прогноза, связанные с тканевой гипоперфузией и полиорганной гипоксией у больных с печеночной недостаточностью и особенно у пожилых пациентов, для которых характерны возрастные нарушения обменных процессов в эритроцитах», — прокомментировала исследование руководитель работы, главный научный сотрудник ИТЭБ РАН, доктор биологических наук Елена Александровна Косенко.

В целом, полученные результаты показывают, что гепатоэнцефалопатия является многофакторной по своей этиологии и что мультиорганный окислительный стресс может быть неотъемлемой частью патологического процесса, и, следовательно, токсические эффекты аммиака при гепатоэнцефалопатии, усиленные НМДА-рецепторами, могут быть более генерализованными и опасными, чем это считалось ранее.

Источник: Elena Kosenko, Lyudmila Tikhonova, Gubidat Alilova and Carmina Montoliu. Is NMDA-Receptor-Mediated Oxidative Stress in Mitochondria of Peripheral Tissues the Essential Factor in the Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy? J. Clin. Med. 2022, 11(3), 827; https://doi.org/10.3390/jcm11030827

Релиз подготовила: Людмила Тихонова